Механизм плаценты подсказал, как снизить воздействие биопрепаратов на плод

Биологические препараты применяют при раке, аутоиммунных и воспалительных заболеваниях, мигрени и других состояниях. Однако некоторые из них содержат антитела класса IgG, которые активно проходят через плаценту к плоду. Данных о безопасности таких лекарств во время беременности пока недостаточно.

Авторы нового исследования выяснили, как плацента отличает антитела IgG от другого белка крови - альбумина. На основе этого механизма они создали экспериментальные биопрепараты, которые дольше сохранялись в крови, но значительно хуже проникали через плаценту. Работа опубликована в журнале Science Immunology.

Как плацента различает белки

В центре исследования оказался неонатальный Fc-рецептор, сокращённо FcRn. Он связывается с IgG и альбумином - двумя наиболее распространёнными белками в крови.

В клетках, выстилающих кровеносные сосуды, FcRn защищает оба белка от разрушения внутри клетки. Благодаря этому IgG и альбумин долго остаются в плазме крови. Но в плаценте тот же рецептор ведёт себя иначе: он переносит IgG к плоду, тогда как альбумин в основном не пропускает.

Почему один и тот же рецептор по-разному обращается с двумя связанными с ним белками? Этот вопрос долго оставался без ответа. Новая работа показала, что плацента обладает ранее не описанной избирательностью.

«Прежде всего, это открытие касается работы плаценты. Мы десятилетиями знали, что FcRn связывает и IgG, и альбумин, однако только IgG достигает плода с помощью этого рецептора», - объяснил руководитель исследования профессор Ян Терье Андерсен.

Как проверяли механизм

Учёные объединили несколько экспериментальных подходов. Они работали с обычными и генетически гуманизированными моделями мышей, а также использовали систему перфузии плаценты вне организма. Для неё брали плаценты, переданные для исследования сразу после родов.

Во всех моделях результаты совпали: антитела IgG эффективно проходили через плаценту, а альбумин - нет.

Затем исследователи соединили терапевтические антитела IgG с альбумином. Полученные биологические препараты сохраняли длительный период нахождения в плазме благодаря взаимодействию с FcRn, но их перенос через плаценту заметно сокращался.

Ещё более выраженный эффект наблюдали, когда фрагменты антител объединили с модифицированным вариантом альбумина QMP. Его свойства были специально настроены для связывания с человеческим FcRn. По словам авторов, такой подход даёт возможность регулировать сразу две характеристики препарата - продолжительность его присутствия в крови и степень проникновения через плаценту.

Что показала модель осложнения беременности

Концепцию проверили на ткани человеческой плаценты и в моделях заболеваний. Один из экспериментов провели на мышиной модели фетальной и неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении. При этом потенциально опасном осложнении беременности материнские антитела атакуют тромбоциты плода.

Модифицированные антитела значительно меньше воздействовали на плод. Связанные с ними нежелательные последствия у потомства также встречались реже.

Зачем разрабатывать биопрепараты специально для беременности

Моноклональные антитела IgG всё чаще используют для лечения хронических заболеваний у женщин репродуктивного возраста. Во время беременности приходится учитывать как пользу контроля заболевания, так и возможные риски для развивающегося плода.

Авторы предлагают изменить сам подход к созданию таких лекарств. Вместо оценки уже существующих биопрепаратов можно проектировать новые молекулы с учётом механизмов плацентарного переноса.

Пока речь идёт об экспериментальной разработке, проверенной на моделях мышей и ткани плаценты вне организма. Результаты показывают возможное направление для создания биопрепаратов с длительным действием и меньшим воздействием на плод, но не подтверждают безопасность конкретного лечения во время беременности.

Источник: Medical Xpress