Как биология плаценты может повлиять на безопасность биопрепаратов при беременности
Биологические препараты применяют для лечения онкологических, аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а также мигрени и других состояний. Многие из них содержат терапевтические антитела класса IgG, которые плацента активно переносит к плоду. При этом данных о применении таких лекарств во время беременности пока недостаточно.
Новое исследование показало, что плацента по-разному обращается с антителами IgG и альбумином - двумя наиболее распространёнными белками крови. Авторы рассчитывают, что это открытие станет основой для разработки биопрепаратов, которые дольше сохраняются в крови матери, но в меньшем количестве попадают к плоду.
Почему плацента переносит IgG, но не альбумин
В центре исследования оказался неонатальный Fc-рецептор, или FcRn. Он связывается и с антителами IgG, и с альбумином. В клетках, выстилающих кровеносные сосуды, FcRn защищает оба белка от разрушения внутри клеток. Благодаря этому они долго остаются в плазме крови.
В плаценте рецептор ведёт себя иначе. Он избирательно переносит антитела IgG к плоду, но почти не пропускает альбумин. Почему два белка, способные связываться с одним рецептором, имеют разную судьбу?
«Прежде всего это открытие о том, как работает плацента. Десятилетиями мы знали, что FcRn связывает и IgG, и альбумин, однако с помощью этого рецептора к плоду попадает только IgG», - объяснил руководитель исследования профессор Ян Терье Андерсен. По его словам, работа выявила ранее неизвестный уровень биологической избирательности плаценты.
Результаты совпали в нескольких моделях
Механизм проверяли на обычных и генетически гуманизированных мышах, у которых отдельные элементы биологии изменены так, чтобы они больше соответствовали человеческим. Учёные также использовали систему перфузии плаценты вне организма. Для неё брали человеческие плаценты, переданные для исследования сразу после родов.
Во всех моделях результаты оказались схожими. Антитела IgG эффективно проходили через плаценту, тогда как альбумин почти не переносился.
На основе этого наблюдения исследователи создали экспериментальную платформу для разработки биопрепаратов нового поколения. Терапевтические антитела IgG соединили с альбумином. Полученные молекулы сохраняли длительное время циркуляции в крови благодаря взаимодействию с FcRn, но заметно хуже проходили через плаценту.
Ещё более выраженный результат получили, когда фрагменты антител объединили с модифицированным вариантом альбумина QMP. Его способность связываться с человеческим FcRn была специально оптимизирована. Эксперименты показали, что с помощью продуманного изменения структуры белков можно регулировать как продолжительность их присутствия в крови, так и степень переноса через плаценту.
Что показала модель осложнения беременности
Разработанный подход проверили на ткани человеческой плаценты и в моделях заболеваний. Один из экспериментов провели на мышиной модели фетальной и неонатальной аллоиммунной тромбоцитопении. Это потенциально опасное осложнение беременности, при котором материнские антитела атакуют тромбоциты плода.
Модифицированные антитела в этой модели попадали к плоду в существенно меньшем количестве. Связанные с ними неблагоприятные последствия для потомства также были менее выражены.
Пока речь идёт о доклинических данных
Моноклональные антитела IgG всё чаще применяют для лечения хронических заболеваний у женщин репродуктивного возраста. Во время беременности врачам приходится сопоставлять пользу контроля заболевания и возможные риски для развивающегося плода. Новая работа предлагает иной подход: не только оценивать уже существующие препараты, но и изначально проектировать их с учётом работы плаценты.
Авторы предполагают, что полученные результаты могут стать основой для биопрепаратов с длительным действием и меньшим воздействием на плод. Однако исследование проводилось на животных моделях, тканях человеческой плаценты вне организма и экспериментальных молекулах. Результаты ещё не означают, что такие лекарства готовы к клиническому применению во время беременности.
Источник: News-Medical.Net